Although nitroglycerin is one of the oldest drugs in cardiology the problem of tolerance is a scientific challenge of today. The proceedings of this symposium highlight the most re cent questions related to this topic. Apparently, partial tolerance, or rather partial decrease in sensitivity, can arise during nitrate therapy. Probably this is the consequence of a partial readjustment of the vascular system. This readjustment refers particularly to the arterial system, i.e., to the hypoten sive effect of nitrates in the standing position. A similar effect on the venous side is not present. On the other hand, the results assembled in this volume confirm the experience of many decades that long-term antianginal therapy with nitrates remains effective even when high doses are applied. Thus partial tolerance which also occurs after other vasodilators such as prazosin, does not imply tolerance against antianginal effectiveness. From the information available to day it is reasonable to treat patients with angina pectoris acutely as well as chronically with nitrates in individually adjusted doses. Frankfurt, November 1982 M. Kaltenbach v Contents Foreword................................................................ V Session 1-Pharmacology Tolerance from the Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Viewpoints N. Rietbrock, A. Lassmann, B. G. Woodcock ................................ 3 Does Tolerance Develop During Long-Acting Nitrate Therapy? A Critical Review J. Abrams ............................................................... 13 Pharmacokinetics of Isosorbide Dinitrate During Tolerance Development Ho-Leung Fung .......................................................... 25 Discussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Session II - Hemodynamics Lack of Tolerance Development to the Hemodynamic Effects of Nitrates in Patients with Chronic Congestive Heart Failure Joseph A. Franciosa ...................................................... 35 Discussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ."

This book aims to provide an easily read general account of clinical cardiology. It is primarily designed to meet the needs of medical students, but should be helpful to advanced students in nursing and paramedical fields, as well as providing a review text for medical interns and residents. The book may help to practice modern medicine in a humane way. This means utilizing all possibilities available, but, at the same time, recognizing their limitations. Since progress in the field of cardiology advances rapidly the physician can only keep up with it by understanding diagnostic and therapeutic measures rather than by memorizing mUltiple facts. The need for a book such as this one has already been proven by the wide acceptance in Europe of the first two German editions (authored by M. K.). Indeed, this success prompted the collaborative effort represented here. Along with the translation into English, the authors have tried to maintain an international perspective, in tune with the greater global awareness and cooperation of the 1990s.

The aim of this book is to give an up to date account of recent developments in the field of cardiomyopathy. Many authors, all experienced workers in their fields, - most from Germany - have contributed to this volume. It would appear that the diagnosis of cardiomyopathy is now made more often than it was 10 years ago. The reason for this is probably not that the incidence of the disease has increased, but that it is better recognized. Where conventional clinical investigation may have failed to define the underlying disease process in a given patient, improved or more widely used diagnostic tools, such as selective coronary arteriography and endomyocardial biopsies, have contributed greatly to proper diagnosis. Furthermore, uniformity of terminology has also taken place during the last few years, permitting more accurate categorization of patients suffering from this entity. The difficult subject of terminology is discussed in a special section.

This volume contains the proceedings of the Fourth International Symposium on Coronary Heart Disease, held in Frankfurt/Federal Republic of Germany. In 1970, when the fIrst symposium was held, the whole range of diagnostic and therapeutic measures was covered, but since then interest in coronary heart disease has increased so considerably that the fourth symposium was restricted to only two therapeutic aspects, angioplasty and intracoronary thrombolysis. It can be noted with pleasure that European cardiologists, namely Andreas Griintzig and Peter Rentrop, have made essential contributions to the applicability of these modes of treatment. When angioplasty was fIrst discussed at the Third International Symposium (Coronary Heart Disease, Stuttgart, 1978) a great deal of astonishment was expressed. Today the procedure has gained an important place in the treatment of angina pecto ris. The proportion of candidates for coronary surgery in whom angioplasty can be attempted instead of operation is around 10%, in certain subgroups even higher. The most remarkable fmding of our 5-year experience with angioplasty are the extre mely good long-term results. Recurrences happen in about 15%-20% of cases within the fIrst 3 months; after this period of time, recurrences are very unusual and mostly due to progression of the disease at other sites. Angioplasty has thus also contributed to our understanding of the dynamics of the atherosclerotic process.

First described in 1907 by Schicke but recognized as a clinical entity only as recently as 1958, when Teare published the pathologic findings in patients with hypertrophic cardiomyopathy (HeM), an explosion of knowledge about this fascinating disease has occurred, which has caused a profound evolution of our understanding of its broad pathophysiologic and clinical spectrum. Progress has been particularly rapid in the past few years when M-mode echocardiography, and more recently 2-dimen sional echocardiography have been applied to the study ofHCM. In addition to new insights as to what the disease is, there has been enormous progress concerning its treatment, with the application of beta-adrenergic blocking agents and surgical relief of left ventricular outflow tract obstruction. Although these approaches have led to great strides in the symptomatic control of the disease, many patients' symptoms have remained refactory to medical and surgical therapy. Most discouragingly, sudden death still occurs, even in patients on large doses of beta-blocking agents and in patients who have had surgical relief of left ventricular outflow tract obstruction."

Der Wirkungsmechanismus der Nitrate, die in der Behandlung der Angina pectoris be- reits seit mehr als hundert lahren erfolgreich eingesetzt werden, konnte in den letzten lahren weitgehend aufgekUirt werden. Mit der Moglichkeit einer Toleranzentwicklung, das heiBt der Abschwachung der Wirkung unter Dauertherapie, tauchte in der letzten Zeit ein bereits friiher diskutiertes Problem von groBer praktischer Tragweite wiederum auf. Es war das Ziel dieses Symposiums, die neuesten Erkenntnisse auf diesem wichtigen Ge- biet zusammenfassend zu diskutieren. Offensichtlich kann es unter einer Nitratdauertherapie eine partielle Toleranz oder eine Abnahme der Ansprechbarkeit des Organismus auf Nitrate geben. Wahrscheinlich ist dies auf Anpassungs- oder Gegenregulationsphanomene des Kreislaufs zuruckzufUhren. Diese Vorgange werden besonders am arteriellen Kreislaufschenkel nachweisbar, z. B. in Form einer Verminderung der Abnahme des Blutdrucks und des Herzfrequenzanstiegs bei orthostatischer Belastung nach Einnahme von Nitraten. Ahnliche Effekte auf der venosen Seite wurden nicht nachgewiesen. Andererseits bestatigen die in diesem Band abgedruckten Ergebnisse die jahrzehntelange klinische Erfahrung, daB die antianginose Langzeitbehandlung mit Nitraten wirksam bleibt, auch bei Anwendung hoher Tagesdosen. Die partiellen Toleranzphanomene, die auch fUr andere Vasodilatantien wie z. B. Prazosin nachgewiesen wurden, fUhren nicht zu einer Toleranz in Bezug auf die antianginose Wirksamkeit. Damit bleibt sowohl die akute anfallskupierende Behandlung wie auch die chronische Anfallsprophylaxe mit Nitraten in individuell angepaBten Dosen gut begriindet.

Dieses Buch dient der Standortbestimmung der verschiedenen Verfahren, die durch ausgewiesene Experten der verschiedenen Fachgebiete aktuell und in ubersichtlicher Form dargestellt werden. Dabei folgt einem Kapitel der interventionellen Kardiologie jeweils ein entsprechendes Kapitel der interventionellen Angiologie bzw. Radiologie, wodurch die enge Verwandtschaft, aber auch die Unterschiede leicht erkennbar werden. Ziel der Herausgeber ist es, zum einen die interdisziplinare Diskussion anzuregen und zum anderen die Kenntnisse ausserhalb des eigenen Bereiches bei gleicher Indikation zu vertiefen. Entsprechend wendet sich das Buch gleichermassen an die interventionell tatigen Kollegen der unterschiedlichen Fachrichtungen wie auch an den Allgemeinmediziner oder Internisten, der die Weichen fur eine erfolgreiche Weiterbehandlung seines Patienten stellen muss.

Sinee the introduetion of Gallopamil in 1983 this drug has been applied in similar indications as Verapamil. Predominantly pat- ients with stable or unstable angina peetoris, with hypertension, and hypertrophie eardiomyopathy have been treated. As far as ean be judged from preliminary clinieal experienee Gallopamil aehieves similar results as Verapamil with mueh lower doses. Instead of 3 times 160 mg Verapamil 2 to 3 times 50 mg Gallopamil ean be applied. Although the speetrum of side effects ofboth drugs is similar it is evident that oeeasionally patients ean tolerate one better than the other. Complaints about eonstipation may be less frequent with Gallopamil whereas stomaeh trouble may be more frequent. Frankfurt, August 1984 M. KALTENBACH R. HOPF v Table of Contents Gallopamil (D 600) - a Calcium Antagonist of High Potency and Specificity. Effects on the Myocardium and Pacemakers (A. FLECKENSTEIN, B. FLECKENSTEIN, F. SPAEH and Y. K. BYON). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 Blockade ofthe Ca + -dependent Bioelectrical Automaticity and Electromechanical Coupling of Smooth Musc1e Cells by Gallopamil (D 600) (G. FLECKENSTEIN-GRUEN and A. FLECKENS TEIN) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33 Studies on the Mechanism of Action of D 600 on Isolated Myocytes (W. TRAUTWEIN and J. HESCHELER) . . . . . . . 49 Studies In Vitra and In Vivo on the Effect of Gallopamil on Coranary Vessels (A. G. B. Kov ACH, L. LIGETI, M. BAKOS, G. RUBANYI and A. KOLLER) . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58 Electraphysiological Studies with Gallopamil on the Myocardium ofthe Human Ventric1e (H. NAWRATH and XIAN-GANG ZONG) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Die von FLECKENSTEIN unter dem Begriff "Kalziumantagoni- sten" zusammengefaBte Gruppe von Pharmaka gewinnt zuneh- mende klinische Bedeutung. Die antianginose Wirkung und die antihypertensive Wirkung beispielsweise sind zwar schon seit vielen Jahren bekannt, ihre klinische Bedeutung wird aber in den 80er Jahren mehr und mehr geschatzt. In der praktischen Anwendung stand zunachst die instabile bzw. spastische Angina pectoris im Vordergrund. Heute werden Kal- ziumantagonisten auch bei der stabilen Form eingesetzt. Die Rolle von Kalziumantagonisten bei der Behandlung des frischen Myokardinfarktes ist dagegen noch unbestimmt. Die gute antihypertensive Wirkung, die nach ausreichender Do- sierung eintritt, gewinnt auch im Vergleich mit fi-Blockem zu- nehmendes Interesse. Es scheint, daB f3-Blocker bei den jugend- lichen Formen mit hyperkinetischem Anteil besonders giinstig sind, wahrend in anderen Hillen Kalziumantagonisten Vorteile bieten konnen, insbesondere weil gewisse Nebenwirkungen nicht in Kauf genommen werden mussen. Auch in der Behandlung der hypertrophen Myokardiopathie nehmen Kalziumantagonisten heute einen wichtigen Platz ein. In dem vorliegenden Band wird das pharmakologische und kli- nische Wirkungsspektrum von Gallopamil dargestellt. Die Sub- stanz hat Ahnlichkeit mit Verapamil, ist jedoch in wesentlich nie- drigerer Dosis gleich wirksam. Daher kann erwartet werden, daB mit diesem Medikament klinische Effekte erzielt werden kon- nen, die mit Verapamil nur in hoher - lange Zeit unublicher - Dosierung zu erreichen sind. Die Einfuhrung von Gallopamil in die Klinik ist daher sehr zu begriiBen.

Das Anliegen dieses Buches ist, die Bedeutung der rontgenologischen Herzvolumenbestimmung in der Klinik darzulegen. Man sollte sich he ute nicht mehr mit dem Ergebnis einer Rontgenuntersuchung be- gniigen, das z. B. Iautet: "Das Herz erscheint Ieicht vergroBert. " Uberall in der Wissenschaft und Praxis streben wir nach MaB und Zahl, warum nicht auch bei der HerzgroBenbestirnmung? Schon zu Beginn der klinischen Rontgenologie urn die J ahrhundert- wende bestimmte Moritz die HerzgroBe mitteis Orthodiagraphie, einer flir die Praxis zu umstandlichen Methode; 1916/17 errnittelte Rohrer die HerzgroBe aus der Projektion des Herzens in 2 Ebenen und be- zeichnete sie als "Herzvolumen"; 1932 ftihrte Kahlstorf die erste prak- tisch brauchbare Methode ein, und schon irn folgenden Jahr verOffent- lichte Nylin die erste groBere Studie mit dieser Methode. Sie wurde in- zwischen mehrfach verbessert. 1m folgenden werden die heute gebrauchlichen Methoden dargestellt und die gewonnenen Ergebnisse beim Normalen, beirn Dauersportler und bei verschiedenen Herzkrankheiten geschlldert. Der Ietzte Tell ist der Frage gewidmet, wieweit das Herzvolumen durch Medikamente beeinfluBt wird. Frankfurt/Konigstein, Oktober 1982 M. Kaltenbach H. KIepzig v Inhaltsverzeichnis P. Frisch und H. Klepzig Bedeutung und Durchflihrung von Herzvolumenbestirnmungen 1 H. E. Riemann Herzvolumen im Sitzen mit hochgelagerten Beinen, Beurte- barkeit der Lungenstrukturen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 M. Kaltenbach Normwerte des rontgenologisch bestirnmten Herzvolumens 13 M. Kaltenbach, R. Hopf, M. Milller und H. E. Riemann Vergleich verschiedener Methoden zur rontgenologischen Herzvolumenbestirnmung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18 H. Reindell und H. -H. Dickhuth Anpassungsvorgange des Herzens an Dauerbelastungen unter Beriicksichtigung von Herzvolumen und echokard- graphischen Befunden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Die koronare Herzkrankheit fordert in allen zivilisierten Landern einen hohen Zoll an Mortalitat und Morbiditat. Es ist deshalb notwendig, nach Wegen zu suchen, dieser - zumindest in Deutsch- land ungebrochenen -Entwicklung Einhalt zu gebieten. In manchen Fallen genugt allein schon eine Anamnese, um relativ fruh und mit hoher Treffsicherheit eine Myokardischamie auf dem Boden einer stenosierenden Koronarsklerose zu diagnostizieren. In den meisten Fallen sind jedoch wei- tergehende diagnostische Schritte zum Ausschluss oder zur Bestatigung einer koronaren Herz- krankheit erforderlich. Das vorliegende Buch will praktische Wege aufzeigen, die mit moeglichst geringem Aufwand zu einer adaquaten Diagnose fuhren. Deshalb ist bei der Darstellung der verschiedenen Krankheits- stadien bzw. Symptomkonstellationen stets auf ein ausgewogenes Verhaltnis zwischen diagnosti- schem Aufwand und moeglichen therapeutischen Konsequenzen abgehoben. Entsprechend ihrer diagnostischen Wertigkeit werden zunachst die nichtinvasiven Methoden dargestellt. Dabei gilt dem Belastungs-EKG als dem wohl wichtigsten Parameter unser besonderes Augenmerk. Neben zahlreichen subtilen technischen Details findet der Leser Angaben uber Treffsicherheit und Gren- zen dieser Methode. Besondere Aufmerksamkeit wird auch dem Stellenwert eventuell notwendi- ger erganzender Untersuchungsmethoden gewidmet, wie u. a. der konventionellen Roentgendia- gnostik, der Echokardiographie und der Nuklearmedizin. Die Verfasser sind der Meinung, dass die Koronarangiographie in jedem Falle einer strengen Indikation bedarf. Andererseits darf den Patienten, fur die lebenswichtige therapeutische Mass- nahmen von dieser Untersuchung abhangen, die Koronarangiographie nicht vorenthalten werden.