The German edition of this manual appeared in 1979. Its main objective then was to extend help to those engaged in multiaentric therapeutic studies, especially with respect to the "Federal Government's Program on Promoting Research and Development in the Service of Health". Experience with therapeutic studies in the Federal Republic of Germany showed that considerable problems as to methods and implementation of such studies exist. The manual was an attempt to present current metho dological knowledge and the experience obtained from completed studies in the light of the international literature. No radically new methodo logy was produced; however, the information representing the state-of the art, which is widely scattered up to now, has been compiled. For the American edition of this manual a few changes have been made. These concern especially the literature where references to German un published manuscripts were omitted. The authors wish to thank Dr. Andreas Jaffe for the translation, and Evelyn Birke who typewrited the lecture-notes manuscrip~ * . GUnzburg and Munich Sibylle Biefang November 1981 Wolfgang Kopcke Martin A. Schreiber Contents Page Foreword 1. Methods of Therapeutic Studies 2 1. 1. Terminology 4 1. 2. Experimental Design 11 1. 3. Types of Studies 20 1. 4. Steps in Drug Testing 2. Checklist for the Planning, Implementation and Evaluation 22 of Therapeutic Studies 22 2. 1. Planning of Experiments 29 2. 2. Documentation 36 2. 3. Organization 41 2. 4. Statistical Analysis 44 2. 5.

Das interregionale biometrische Kolloquiurn, veranstaltet von der Region 6sterreich/Schweiz und der Deutschen Region der Internatio- nalen Biometrischen Gesellschaft bringt Biometriker aus dem deutschen Sprachraum zusarnrnen, urn neue Entwicklungen kennenzulernen. Die lange und groBe Tradition der deutschsprachigen Biometrie kann uber die Grenzen hinweg sichtbar werden. Der PrograrnrnausschuB hat sich bemuht, unter dem Thema - "Biometrie - heute und morgen" ein Prograrnrn zusarnrnenzustellen, das nicht nur den Biometrikern selbst Anregungen gibt, sondern auch fur die verschiede- nen Anwendungsgebiete relevante Informationen enthalt. Das Thema entspricht der wachsenden Einsicht, daB die vielfaltigen Eingriffe der modernen Technik in die Biosphare eine Herausforderung auch an die Biometrie darstellen. Von ihr wird erwartet, fur die not- wendigen Entscheidungen die rationalen Grundlagen zu liefern. Die Vortrage beginnen mit einer Bestandsaufnahrne unter der Uberschrift "Biometrie heute". Sitzungsthemen sind "Notwendige mathematische Grundlagen zum Biometrie-Unterricht fur Nicht-Mathematiker", "Zusarn- menfassung von Versuchsserien", "Analyse topografisch dargestellter Daten: Probleme und L6sungsansatze", "Seltene Ereignisse", "Skalie- rungsprobleme" und zahlreiche "Freie Vortrage". Die Vortrage in den Workshops "Populationsgenetik", "EDV" und "Landwirtschaftliche Feld- versuche" sind nicht in den Proceedings enthalten, ebenso wie die AbschluBveranstaltung, die in Form einer Podiumsdiskussion das Thema "Biometrie morgen" behandelt. Es ist uns mit diesem Band erstmals gelungen, die Langfassungen von Vortragen eines deutschen biometrischen Kolloquiums zum Tagungszeit- punkt nahezu vollstandig gedruckt vorzulegen. Inwieweit dies die Tagung selbst und die weitere Nutzung fordert, mogen die Teilnehmer und Leser entscheiden. Als Herausgeber bedanken wir uns fur das Ver- standnis, das uns die Autoren in der Zusarnrnenarbeit entgegengebracht haben.

Als 1980 im Rahmen des Programms der Bundesregierung "Forschung und Entwicklung im Dienste der Gesundheit" die ersten Therapie- studien durch das Bundesministerium fUr Forschung und Techno- logie gefordert wurden, begann eine langdauernde Diskussion zwischen Biostatistikern, Klinikern, Juristen und Ministerial- beamten Uber den Fragenkomplex "PatientenaufkUirung, Zwischen- auswertungen und vorzeitiger Studienabbruch". Diese im wesent- lichen von den Juristen initiierte Diskussion zeigte die Notwendigkeit, biostatistische Verfahren bereitzustellen bzw. neu zu entwickeln, die den juristischen und ethischen Anfor- derungen fUr Therapiestudien besser gerecht werden. Diese Arbeit, die die Uberarbeitete Version meiner Habilitations- schrift (1982) darstellt, hat zum Ziel bekannte statistische Verfahren fUr den Problembereich - Zwischenauswertungen und Studienabbruch - aufzugreifen und darzustellen. DarUberhinaus werden neue Verfahren entwickelt, die den Gegebenheiten, die bei der Planung, DurchfUhrung und Auswertung von Therapiestudien oft entstehen, besser angepaBt sind. Mein Dank gilt zunachst Prof. Dr. K. Uberla, der das Entstehen dieser Arbeit maBgeblich initiiert und gefordert hat. Prof. Uberla ist es in den zehn Jahren meiner Institutszugehorigkeit immer wieder gelungen aktuelle Fragestellungen aufzugreifen. DarUberhinaus hat er es verstanden seine Beharrlichkeit und seinen Enthusiasmus auf seine Mitarbeiter zu Ubertragen. IV Prof. Dr. H.-J. Jesdinsky danke ich fur die kritische Durch- sicht der Arbeit sowie die konstruktiven Anregungen und Diskussionen. Meinen Kollegen aus dem Institut fur Medizinische Informa- tionsverarbeitung, Statistik und Biomathematik und insbesondere aus dem Biometrischen Zentrum verdanke ich nicht nur konstruk- tive Anregungen sondern durch Entlastung bei den Routinearbeiten den notwendigen Freiraum fur diese Arbeit. Frau Baedeker danke ich fur die zugige und korrekte Durchfuhrung der Schreibarbeiten.